Projekt 9

ANALYSE DER FUNKTION DES RAI2-PROTEINS UND CTBPS IN DER ANTI-ANDROGEN RESISTENZ UND GENOMISCHEN INTEGRITÄT VON PROSTATAKREBS

Trotz Früherkennung und verbesserten Behandlungsmöglichkeiten ist Prostatakrebs immer noch die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern in der westlichen Gesellschaft. Hauptproblem bei der Behandlung von Prostatakrebs ist die Entwicklung von Resistenzen während der Androgendeprivationstherapie, die in vielen Fällen zur Bildung eines kastrationsresistenten Prostatakarzinoms führt. Ziel dieses Projektes ist es, die Bedeutung der molekularen Interaktion zwischen dem RAI2-Protein und den C-terminalen Bindeproteinen in Rahmen der Progression von Prostatakrebs zu analysieren.

Das RAI2-Protein wurde erstmals am ITB als potentielles Metastasierungs-Suppressor Gen identifiziert, das mit dem Auftreten von frühen Knochenmetastasen und einer schlechten Prognose von hormon-abhängigen Brustkrebspatientinnen assoziiert ist (Werner et al., 2015). CtBPs sind transkriptionelle Ko-Repressoren, die in vielen Krebsarten überexprimiert werden. Interessant ist, dass das RAI2-Protein zwei CtBP-Tetramere durch ein nicht-konsensus Tandem-Motiv binden kann. Nach Bindung induziert RAI2 die Polymerisierung von CtBP-Proteinen und die Bildung von Proteinaggregaten in den Nuclei von Krebszellen. Diese RAI2-induzierte Polymerisierung könnte die Repressorfunktion und dadurch die onkogene Aktivität von CtBPs inhibieren und zur genomischen Stabilität beitragen.

Durch die Analyse von neu etablierten Prostatakrebszelllinien mit genetisch modifizierter CtBP-Expression wollen wir die Frage beantworten, ob und wie diese Interaktion von RAI2 und CtBPs an der Entwicklung von Prostatakrebs beteiligt ist. Darüber hinaus planen wir das transkriptionelle Netzwerk von CtBPs in Prostatakrebs durch Kombination verschiedenster genomweiter Analysen (ChIP-seq, RNA-seq, Methylierungsassays) zu untersuchen. Mögliche neue Erkenntnisse sollen anschließend in klinischen Proben validiert werden.

Letztendlich sollen unsere Studien neue Erkenntnisse über die Entstehung und Progression von Prostatakrebs liefern. Die zu erwartenden Ergebnisse könnten zu einer Verbesserung von Therapie und Diagnose von Prostatakrebspatienten beitragen.